Editar genes: 10 preguntas para principiantes

Si la palabra CRISPR te suena raro o a algo que se desayuna, eres un principiante en esto de los genes, pero de eso se sale. Solo necesitas leer este artículo donde encuentras las respuestas a preguntas básicas como ¿qué es CRISPR?, ¿para qué se usa? o ¿cómo funciona?

Por Jesús Méndez/Agencia SINC

CRISPR son las siglas de una nueva técnica de edición genética que ha revolucionado la biología. El acrónimo CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) es el nombre de unas secuencias repetitivas presentes en el ADN de las bacterias, que funcionan como autovacunas. Contienen el material genético de los virus que han atacado a las bacterias en el pasado, por eso permiten reconocer si se repite la infección y defenderse ante ella cortando el ADN de los invasores.

Los científicos han aprendido a utilizar la herramienta CRISPR fuera de las bacterias para cortar y pegar trozos de material genético en cualquier célula. El poder de estas tijeras moleculares es inmenso. Por eso, fue considerado el mayor avance científico en el año 2015. Justamente por esto, sus propios creadores y quienes más saben de ello advierten que debemos controlar su uso.

1 ¿Cómo funciona y cuánto cuesta?

CRISPR utiliza unas guías y una proteína (Cas9) para dirigirse a zonas elegidas del ADN y cortar. A partir de ahí, se pueden pegar los extremos cortados e inactivar el gen, o introducir moldes de ADN, lo que permite editar sus «letras» a voluntad. Hasta el año 2012, modificar una parte del genoma consistía en una obra de ingeniería que podía costar unos 5.000 euros y solo servía para unas pocas regiones. Esta infografía de José A. Peñas para la Agencia SINC explica su funcionamiento y aplicaciones.

Los científicos han aprendido a utilizar la herramienta CRISPR fuera de las bacterias para cortar y pegar trozos de material genético en cualquier célula. Se trata de unas tijeras moleculares cuyo poder es inmenso

2 ¿Quiénes lo han inventado?

Su función fue predicha por el microbiólogo ilicitano Francis Mojica en el año 2005. En los años siguientes, varios equipos de científicos desentrañaron su mecanismo y, entre 2012 y 2013, los equipos de Jennifer Doudna, Emmanuelle Charpentier y Feng Zhang, entre otros, lo aprovecharon para desarrollar una herramienta sencilla, versátil y potentísima para editar el ADN de cualquier tipo de célula. En España, el biólogo molecular Lluís Montoliu es una de las mayores autoridades en este terreno.

3 ¿Cuáles son sus aplicaciones?

Puede aplicarse en casi cualquier situación en que se desee modificar la secuencia de ADN. Está siendo muy útil en investigación básica para generar modelos de enfermedades que antes apenas se podían estudiar, así como para estudiar nuevas dianas y fármacos. También está permitiendo producir con mayor seguridad plantas transgénicas, lo que lleva a conflictos legales, ya que en realidad no se introduce ningún gen, sino que se modifica uno ya existente. En Estados Unidos, donde no se someten a una regulación especial, ya se venden cultivos editados, como champiñones que se conservan durante más tiempo. La Unión Europea no se ha pronunciado al respecto. «Solamente Suecia ha determinado que los organismos editados con CRISPR no son organismos modificados genéticamente», matiza Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología.

Editando genes: recorta, pega y colorea

Ese es el título del libro que el biólogo molecular Lluís Montoliu acaba de publicar en la editorial Nextdoor Publishers. Investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, Montoliu es uno de los referentes sobre CRISPR en España. «CRISPR es una de las tecnologías más robustas que nunca se han descrito en biología. Además, es sencilla y barata, y no se necesitan equipos especiales para aplicarla». Para explicar su funcionamiento y los secretos de la edición genética ha publicado Esta obra subtitulada Las maravillosas herramientas CRISPR. En ella propone un recorrido comentado desde el origen de la técnica y quienes supieron verla o intuirla antes que nadie –como el mencionado Francis Mojica, que escribe el prólogo– al descubrimiento de sus componentes, su funcionamiento y el despliegue tecnológico que propició. Usos visionarios, aplicaciones reales y dilemas éticos están presentes en este estudio que Montoliu espera sirva para conocer mejor qué significa la edición genética: «Os invito a recortar, a pegar y a colorear genes. Coged vuestras tijeras favoritas y disponeos a descubrir la apasionante historia de las CRISPR».

CRISPR permite llevar a cabo también proyectos de impulso genético en los que un gen modificado se hereda con una probabilidad casi del 100%, lo que modifica poblaciones enteras en apenas unas generaciones. Existen ideas de llevarlos a cabo para alterar los mosquitos transmisores de la malaria, ya sea infertilizándolos o haciendo que actúen contra el parásito. «Se habla muy poco de estos experimentos, pero me parecen poderosísimos y peligrosísimos», avisa Montoliu. Aunque aún no se han iniciado, estos experimentos supondrían romper la selección natural. Además de riesgos ecológicos, podrían usarse con fines de bioterrorismo o de terrorismo industrial.

seguramente, la aplicación más esperada de CRISPR es en el campo de la medicina: es la gran esperanza para hacer realidad la anhelada terapia génica

4 ¿Qué enfermedades se intentan tratar con CRISPR?

En principio, las investigaciones se dirigen al tratamiento de enfermedades causadas por alteraciones en un solo gen, aunque otras muchas podrían beneficiarse. Pero todavía no hay ninguna terapia génica con CRISPR aprobada y conviene ser cautos con las expectativas generadas.

Las enfermedades en las que más se trabaja se manifiestan en sitios accesibles, como el ojo, la sangre y los músculos. Algunos de los ensayos clínicos que se esperan se dirigirán a dolencias graves como la amaurosis congénita de Leber (un tipo de ceguera), la anemia de Fanconi o la distrofia muscular de Duchenne. Sin embargo, los únicos que hay actualmente en marcha están teniendo lugar en China e incluyen pacientes con cáncer sin opciones de tratamiento. Se hace ex­­vivo, sacando las células, modificándolas y volviéndolas a inyectar.

5 ¿Implica riesgos para la salud?

Sí. «El nivel de incertidumbre es todavía muy elevado», advierte Montoliu. «Dado el nivel de incertidumbre, debemos aplicar lo que se suele decir en los comités de ética: ir caso a caso y paso a paso», añade. Es decir, valorar individualmente el riesgo-beneficio de una técnica aún muy incipiente. «Existen dos problemas. Uno es el de los efectos off-target, cortes que se producen en zonas del ADN no deseadas. Este lo podemos controlar. Pero existen también efectos on-target, alteraciones en el mismo lugar que queremos editar, y que pueden dar lugar a mutaciones peligrosas, incluso más perjudiciales que las que pretendemos eliminar. Todavía no sabemos controlar bien los mecanismos de reparación de la célula».

«el nivel de incertidumbre es todavía muy elevado», advierte Montoliu al comentar los riesgos para la salud derivados de su uso. Hay que valorar en cada caso el riesgo-beneficio de una técnica aún incipiente

Otro problema es hacer llegar los componentes de la técnica hasta las células. Actualmente lo más usado es un tipo de virus muy poco peligrosos que los transportan e introducen sin insertarse en el ADN. Pero hay numerosas investigaciones para hacerlo mediante nanotecnología, «que podría ser más eficaz y específica», apunta Montoliu. De momento, la eficacia es limitada.

6 ¿Podría usarse en embriones?

De la misma forma que CRISPR puede modificar células adultas, lo puede hacer con los gametos o con las células embrionarias. De esta forma se podría corregir una alteración genética y su enfermedad en todas las células futuras del individuo y sus descendientes, aunque sería más difícil hacerlo con otros trastornos, como el síndrome de Down, que afecta a un cromosoma entero. Ya se han hecho experimentos, pero en algunos aparecieron bastantes errores. Los resultados aún están en revisión.

7 ¿Puede evitar enfermedades o aumentar capacidades?

No es descartable. Existen variantes de un gen —el llamado apoE— que se relacionan con distintas probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Pero la variante más protectora parece incrementar, en contrapartida, el riesgo cardiovascular. Mucho más complicado y lejano aún sería aumentar capacidades como la inteligencia. Apenas se conoce su genética, más allá de que depende de un conglomerado e interacción de numerosos genes. En cualquier caso, según Montoliu, «está lejos de poder justificarse en ambos casos. Conduciría a problemas de eugenesia, asuntos que se sabe cómo pueden comenzar, pero no cómo terminan». La eugenesia defiende la posibilidad de mejorar los rasgos hereditarios en las personas mediante la manipulación.

No es descartable que se puedan evitar enfermedades o aumentar capacidades mediante CRISPR pero el problema es ético: podría derivar en eugenesia, manipular y seleccionar para mejorar los rasgos hereditarios

Pensar en estos términos podría dar al traste con los beneficios reales de la técnica. «Hoy mismo existen millones de personas con enfermedades raras que están expulsadas de los sistemas de salud. Es éticamente irresponsable pensar en embriones, en personas que no existen, antes que en ellas», explica el investigador. Por todo ello Montoliu tiene claro que las primeras aplicaciones de CRISPR deberían tener lugar en adultos y considera «un error tratar de modificar embriones, porque no hay ninguna necesidad ni médica ni biológica para hacerlo. No está justificado ni ética ni técnicamente», pero…

De la teoría a la práctica: bebés modificadas con CRISPR

A finales del año pasado, un equipo científico chino aseguró haber creado los primeros bebés modificados genéticamente mediante CRISPR. Los investigadores de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur (SUSTech), en Shenzhen,  liderados por el genetista He Jiankui, habrían utilizado esta técnica en dos gemelas para eliminar el gen CCR5 con el objetivo de hacerlas resistentes al VIH, la viruela y el cólera. Poco después del anuncio, la propia universidad se desvinculó del proyecto y denunció la mala praxis del director del estudio que, según SUSTech, llevó a cabo su investigación en situación de excedencia y fuera del campus. La universidad afirmó desconocer el proyecto. Las reacciones –en forma de críticas– no se hicieron esperar. Sobre esta cuestión Montoliu respondía en entrevista con Lucía Torres para SINC: «Lo que ha hecho este investigador, además de ser ilegal, es irresponsable. A estas niñas a la que les modificó el genoma se les ha transmitido un riesgo por el que van a tener que ser supervisadas durante toda su vida. No tenemos la necesidad de resolver estos problemas editando embriones. Existen técnicas muy efectivas, como el diagnóstico genético preimplantacional, para escoger los embriones generados in vitro que estén exentos de la enfermedad que puedan transmitir los padres. Hay infinidad de alternativas que son éticamente y científicamente más recomendadas y no suponen un riesgo para la salud de las personas».

8 ¿Es legal la modificación genética de embriones?

Actualmente, ningún país tiene previsto permitir el nacimiento de niños modificados genéticamente. Sin embargo, existen discrepancias sobre su uso en investigación. El Convenio de Oviedo firmado en 1997 lo prohibía, pero «países como China, Japón, el Reino Unido y Estados Unidos no lo firmaron», detalla Montoliu. En España no está permitido. El investigador reconoce que es difícil poner puertas al campo, pero avisa de que «hacen falta unas normas que debemos darnos entre todos». Para ello, deberían intensificarse reuniones de comités éticos internacionales donde «no solo haya científicos, también personas de muchos otros ámbitos de la sociedad».

Tras el nacimiento, a finales de 2018, de las gemelas modificadas genéticamente, pioneros de CRISPR y expertos en ética han pedido un aplazamiento global de cinco años para las aplicaciones clínicas de la edición genética en óvulos, espermatozoides y embriones humanos

9 Ya se puede modificar ARN en lugar de ADN. ¿Qué significa?

El ADN contiene la información para fabricar proteínas, pero para ello debe transcribirse primero en forma de ARN. El equipo de Feng Zhang –uno de los impulsores de la técnica CRISPR– ha conseguido modificar de forma bastante fiable una de las letras del ARN sin necesidad de producir un corte. Esto abre nuevas puertas, ya que los cambios no serían permanentes como en el caso del ADN. «Disminuirían los conflictos éticos, pero, sobre todo, permitiría hacer tratamientos temporales y reversibles», asegura Montoliu. «Aunque aún está por ver su fiabilidad exacta, podría ser una revolución».

¿Está frenando la investigación la lucha por la patente entre las instituciones donde se desarrolló la técnica? «Indudablemente», afirma Montoliu. «La inseguridad jurídica está dificultando el clima necesario para que las empresas asuman y financien el riesgo que supone una investigación de este tipo». Al menos, la investigación más básica y académica puede continuar sin problemas, ya que la patente solo actúa si es con fines comerciales. 

10 ¿Están justificadas las esperanzas sobre CRISPR?

«Sí», asegura Montoliu. «No voy a decir que pueda usarse de aquí a cinco años, pero la investigación avanza muy rápidamente». Aun así, alerta de los riesgos: «Todavía no tenemos el control necesario sobre ella para utilizarla en la clínica, necesitamos que sea suficientemente eficaz y segura. Si nos precipitamos y surgen problemas, puede aparecer un rechazo en la sociedad que nos impida desarrollarla».